年老如何健康“肠”在？Cell Reports：蛋白组学揭示衰老和饮食习惯对小肠功能的影响

景杰学术| 解读

小肠有两大主要功能：一是摄取吸收食物中的营养物质，二是屏蔽限制有害物质进入机体。因此小肠上皮细胞每隔3-5天会经历一个不断更新的过程，从而能够不断适应营养的摄入和饮食的改变。已有研究阐明了衰老和饮食对小肠功能的影响，但截至目前为止，衰老和饮食对小肠上皮细胞区域特异性效应尚未明确。

近日，来自德国弗里茨-李普曼研究所—莱布尼茨老龄化研究院Alessandro Ori研究团队在著名学术期刊Cell Reports上发表论文，使用基于质谱的蛋白质组学绘制出了小鼠小肠上皮细胞完整的空间组成蛋白质图谱。研究同时揭示了小肠隐窝细胞组成的年龄和区域特异性差异，并揭示衰老和饮食对小肠上皮细胞蛋白组的影响，提示了膳食干预所带来的潜在抗衰老效应。

1、小肠组织的空间蛋白质组图谱

为了探究小肠组织的不同区域蛋白质丰度的变化，研究者将小鼠的小肠组织分成12个不同区域（样本策略），运用蛋白质组技术进行定量分析（质谱策略）。研究共鉴定到了5762个蛋白质，其中3668个蛋白在36个被测量的样品中被量化。

图1 小鼠小肠组织空间蛋白质谱图分析

蛋白组主成分分析(PCA)发现来自十二指肠、空肠和回肠的样本形成了清晰的可区分的簇(图1C)，功能主成分分析(FPCA)鉴定了丰度沿小肠方向变化的蛋白质。这些数据定量描述了小肠组织蛋白丰度的空间变化，并提示了小肠上皮细胞代谢调控的区域特异性。

2、衰老对肠道上皮组织蛋白组的影响

研究人员随后分析对比了不同年龄段小鼠机体中5000多种蛋白质，分析结果表明，肠道隐窝蛋白组受衰老影响显著。受衰老影响的蛋白质会表现出区域特异性的丰度，表明衰老会对肠道上皮组织中不同的解剖学区域产生不同的效应。此外，研究者发现随着年龄增长某些炎性相关蛋白质的主要改变及干细胞标志物水平下降，这解释了衰老过程中，小肠上皮组织的结构会受到干扰，进而引发炎症并降低小肠自我更新的能力。

图 2 衰老过程中肠隐窝蛋白质组的变化

三、饮食对不同年龄小鼠肠道代谢的影响

研究者还分析了老年和幼年小鼠对饮食改变的反应，结果发现相比幼年小鼠，老年小鼠适应饮食突变变化和稳定体重方面的能力皆下降了。一方面，短期节食及节食后再饲喂的饮食模式会影响幼年小鼠机体中数百种蛋白质的丰度，而在老年小鼠中该反应被钝化。另一方面，改变饮食习惯后幼年小鼠会在几天后迅速稳定体重几天，而老年小鼠体重则仍然在持续下降。不过值得注意的是，经过一段时间的短期节食处理后再喂食的老龄动物肠道隐窝细胞成分部分恢复，提示这种饮食干预可能具有抗衰老作用。

图3 饮食限制(DR)对老年和幼年小鼠影响的比较

四、饮食限制影响肠道干细胞的分化机制

研究者仔细分析了短期节食及节食后再饲喂的饮食模式对肠道干细胞(ISCs)的影响。研究发现酮体生成的限速酶—Hmgcs2，在肠道干细胞内高丰度富集，能够对饮食的改变做响应。研究者指出，Hmgcs2能在体外调节肠道干细胞的再生和分化，而该酶类活性下降则会在体内和体外促进分泌标志物的表达，因此，Hmgcs2活性的下降能调节肠道干细胞向分泌谱系的分化。

图4 饮食限制影响肠道干细胞向不同谱系的分化

综上所述，本文运用蛋白质组学定量方法，分析了衰老和饮食对年龄和老年小鼠机体肠道上皮细胞的影响，揭示了小肠上皮细胞蛋白组的区域特异性及年龄相关的损伤效应。研究结果提供了小鼠小肠完整的空间蛋白质图谱，能够帮助研究者进行更深一步研究，并帮助以后的研究者寻找更多措施来提高老年人肠道的再生能力，从而改善老年人群的健康问题。

参考文献

1, Nadja Gebert, et al., 2020, Region-Specific Proteome Changes of the Intestinal Epithelium during Aging and Dietary Restriction. Cell Reports.

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